La fin du sida : de quoi parle-t-on ?
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En juin 2011, le magazine britannique The Economist titrait en une avec une question provocatrice : « The end of AIDS? ». Un long article revenait, trente ans après les premiers cas de sida identifiés, sur les progrès liés aux traitements et à la prévention, en particulier grâce aux antirétroviraux (ARV).
Un an plus tard, Diane Havlir et Chris Beyrer signaient dans la revue médicale The New England Journal of Medicine un éditorial intitulé « The Beginning of the End of AIDS ? ». Les résultats des recherches menées au cours de la décennie précédente, tant dans le domaine de la prévention que du soin, laissaient en effet entrevoir une lumière au bout du tunnel : la fin de l’épidémie devenait, selon ces deux scientifique américains, un objectif envisageable à moyen terme.
Dans son rapport de juillet 2014, l’Onusida définit la fin de l’épidémie de sida selon trois critères :
zéro transmission du VIH ;
zéro discrimination pour les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) et les populations dites « clés » ;
zéro décès lié au VIH (incluant les décès liés à la co-infection tuberculose-VIH).
La fin de l’épidémie – certains auteurs parlent aussi d’élimination – ne doit pas être confondue avec l’éradication du virus et de l’infection à l’échelle des populations.
En effet, en l’absence d’un traitement curatif et d’un vaccin, le nombre de personnes porteuses du VIH restera toujours de plusieurs dizaines de millions à travers le monde pour les décennies à venir. Par contre, l’épidémie pourrait être considérée comme contrôlée s’il n’y avait plus ou très peu de nouvelles transmissions et si l’infection à VIH devenait une maladie chronique contrôlée virologiquement (la mortalité des personnes infectées ne différant pas ou peu de celle du reste de la population générale). On dirait alors, et c’est la formulation qu’Onusida entend désormais utiliser, que le VIH ne serait plus un problème de santé publique à l’échelle mondiale, et en particulier dans les pays les plus affectés.
L’élimination de la transmission du VIH, à l’échelle d’une population, est souvent définie comme une incidence (taux de nouvelles infections) inférieure à moins de 1 pour 1000 personnes et par an. Elle suppose que l’on arrive à prévenir à la fois la transmission sexuelle, la transmission sanguine et la transmission de la mère à l’enfant.
L’idée que le traitement ARV puisse réduire la transmission du virus n’est, en soi, pas nouvelle. Elle est même au fondement des stratégies de prévention de la transmission de la mère à l’enfant, dès les années 1990. De même, le traitement prophylactique post-exposition (ou TPE, parfois appelé « traitement d’urgence ») repose sur le principe qu’un traitement ARV pris dans les heures suivant une exposition possible au virus permettrait de bloquer une éventuelle infection.
Dès 2000, l’étude populationnelle Rakaï menée en milieu rural en Ouganda avait mis en évidence une corrélation entre charge virale plasmatique et probabilité de transmission (voir figure) puisqu’aucune contamination n’avait été observée dans les couples où le partenaire infecté avait une charge virale VIH indétectable.
La charge virale est la quantité de virus présent dans le sang. Mesurer la charge virale permet d'évaluer la sévérité de l'infection et l'efficacité des traitements contre le VIH.
Une charge virale est indétectable lorsqu'elle ne peut pas être mesurée à partir d'un certain seuil, actuellement de l'ordre de 40 ou 50 copies de virus par millilitre de sang.
Quand une personne séropositive sous traitement a une charge virale indétectable depuis plus de six mois, et qu'elle n'a pas d'autre infection sexuellement transmissible, les scientifiques considèrent aujourd'hui que le VIH ne peut plus se transmettre.
Mais avant d’affirmer que les personnes sous traitement ne transmettent pas le virus, il y a un pas que la communauté scientifique n’a pas été prête à franchir jusqu’en 2008, où un groupe de médecins suisses a pris position en déclarant :
« Les personnes séropositives ne souffrant d’aucune autre maladie sexuellement transmissible et suivant un traitement antirétroviral efficace [c’est-à-dire avec une charge virale indétectable] ne transmettent pas le VIH par voie sexuelle. »
Vernazza et al 2008. Cette déclaration est connue sous le nom de Swiss statement. https://www.unige.ch/sciences-societe/socio/files/4814/0533/6055/Vernazza_2008.pdf
Il faudra encore attendre 2011 pour faire évoluer les mentalités médicales et les pratiques, avec la publication des résultats de l’essai international randomisé HPTN 052 réalisé chez 1763 couples hétérosexuels sérodifférents (un partenaire séropositif, l’autre séronégatif pour le VIH), où le partenaire séropositif avait un taux de lymphocytes CD4 supérieur à 350/mm3 de sang. Deux stratégies ont été comparées : traitement ARV immédiat du partenaire VIH+ ou traitement selon les recommandations de l’époque, c’est-à-dire une initiation du traitement une fois le taux de CD4 passé sous la barre des 350 CD4/mm3. Bien sûr, tous les couples recevaient des conseils sur l’usage de préservatifs.
Les résultats seront sans appel : 43 contaminations sont survenues chez les couples non traités comparé à 3 contaminations dans le groupe ayant reçu le traitement ARV, ces dernières ayant eu lieu très tôt après le début du traitement, avant que celui-ci n’ait pu conduire au contrôle de la charge virale, ou après arrêt de celui-ci. Ainsi, le traitement du partenaire séropositif a permis de réduire de 96 % le risque de transmission au sein des couples.
Cette étude majeure a posé les bases du concept « U=U » (undetectable equal untransmittable soit « indétectable égal intransmissible » en français).
Plus récemment, l’étude PARTNER menée en Europe auprès de couples sérodifférents, hétérosexuels et homosexuels, a montré qu’au cours de 1 238 couples-années de suivi, aucune transmission intracouple n’a été observée si le membre séropositif du couple était traité par ARV. Les données PARTNER étant limitées concernant les couples gay masculins, l’étude a été prolongée pour ces derniers (PARTNER 2). Les résultats montrent, encore une fois, que sur 1 561 couples-années de suivi (couples homosexuels masculins exclusivement) aucune contamination intracouple n’a été observée.
Même si en raison de l’incertitude statistique, il n’est pas possible de totalement exclure la possibilité d’une transmission sexuelle du VIH lorsque le partenaire séropositif est sous traitement ARV avec charge virale indétectable, ce risque est considéré aujourd’hui comme « négligeable ».
Chez les patients traités précocement, ayant une virémie contrôlée et un taux de CD4 élevé, l’espérance de vie rejoint celle de la population générale comparable. Ceci est vrai dans les pays industrialisés, où les traitements ont été introduits dès 1996, mais aussi dans les pays à ressources limitées, où leur arrivée a été plus tardive.
Ainsi, en Afrique du Sud, dans une zone rurale du KwaZulu-Natal parmi les plus touchées au monde (un adulte sur trois est infecté), un programme d’accès aux ARV a été mis en place depuis 2004 : même si leur utilisation a été restreinte par les recommandations nationales aux personnes les plus avancées dans la maladie, l’espérance de vie à la naissance a nettement augmenté en population générale. Elle est passée de 49 ans en 2003 à près de 61 ans en 2011, une augmentation extrêmement rapide et rarement observée dans une population humaine dans un autre contexte.
Pendant près de deux décennies, les experts ont été partagés sur la question du moment idéal pour démarrer le traitement antirétroviral. C’est toujours le nombre de CD4 qui a été le signal pour démarrer le traitement. Ce nombre de CD4 mesure le stade de progression de l’infection. On rappelle qu’une personne non infectée par le VIH et non immunodéprimée pour une autre raison a en moyenne entre 800 et 1 500 CD4/mm3 de sang.
Historiquement, l’OMS a d’abord recommandé, dans les pays à ressources limitées, d’initier le traitement chez les personnes les plus malades, c’est-à-dire celles ayant un taux de CD4 en dessous de 200/mm3. En 2010, l’OMS a recommandé de traiter à partir de 350 CD4, puis en 2013 à partir de 500 CD4.
Au début des années 2010, une question majeure était de savoir s’il y avait un bénéfice à démarrer un traitement très tôt, c’est-à-dire avec un taux de CD4 supérieur à 500. En 2015, deux essais cliniques – TEMPRANO (mené par l’ANRS en Côte d’Ivoire) suivi de START (essai international sur 4 685 patients) – vont démontrer la supériorité du traitement précoce à plus de 500 CD4/mm3 : réduction de moitié des maladies sévères (tuberculose, atteintes cardiaques ou vasculaires, rénales …) et des décès.
Ces données majeures vont clore le débat. Dès 2015, suite à la publication de ces deux essais, l’OMS recommandera le traitement universel de toutes les personnes vivant avec le VIH, quel que soit leur niveau de CD4.
D’une maladie systématiquement mortelle, l’infection à VIH est devenue une infection que l’on peut maitriser avec un traitement et empêcher de progresser cliniquement et immunologiquement. Le traitement précoce, le plus tôt possible après le diagnostic, permet de bloquer les phénomènes délétères engendrés par le virus, qu’il s’agisse de la détérioration du système immunitaire, de la progression de symptômes ou d’infections en parallèle.
L’effet préventif du traitement ARV sur la transmission sexuelle, appellé aussi Treatment as Prevention (TasP) en anglais, est aujourd’hui bien établi au niveau individuel. C’est un changement radical pour les personnes séropositives, qui permet d’alléger la peur et la culpabilité associées à la crainte de transmettre le virus. Il permet à des couples sérodifférents de repenser leurs pratiques sexuelles et d’envisager de ne pas utiliser de préservatif, à condition que le partenaire infecté ait un suivi régulier de sa charge virale. Pour de nombreuses PVVIH, la réduction voire la suppression de la crainte de transmettre le virus leur a permis de se réinscrire dans une vie sexuelle rassurée et « normalisée » et dans des projets de vie qu’ils avaient souvent restreints à la seule survie.
Il est à noter que dans les recommandations françaises de 2018 :
« Lorsque le partenaire séropositif prend un traitement antirétroviral et a une charge virale indétectable depuis plus de six mois, le traitement est le moyen de prévention de première intention. »
Pourtant cette notion fondamentale est encore trop peu diffusée. Le contrôle virologique avec l’indétectabilité de la charge virale et tous les bénéfices qui en découlent est l’un des arguments majeurs pour faire adhérer les PVVIH à leur traitement pendant des décennies.
Si le traitement ARV, en contrôlant la charge virale des personnes infectées, supprime le risque de transmission du virus à l’échelle des individus, il devient en théorie possible de réduire le nombre de nouvelles infections à l’échelle d’une population, à une condition : que les personnes infectées soient dépistées et traitées efficacement.
Dès 2009, Reuben Granich et ses collègues ont modélisé cette hypothèse sur des données sud-africaines : selon leurs travaux, un dépistage universel et répété annuellement de l’ensemble de la population ainsi qu’une mise immédiate sous traitement ARV des personnes diagnostiquées pourrait éliminer l’épidémie de VIH (en obtenant une incidence inférieure à 1 pour 1000 personnes-années) dans ce pays au bout de 30 ans. Des travaux comparant plusieurs modèles mathématiques différents ont confirmé que l’élimination était très probablement atteignable, avec un calendrier variable d’un modèle à l’autre entre 2019 et 2060.
La stratégie de santé publique « dépistage et traitement universel » (Universal Testing & Treatment ou UTT) comporte deux composantes principales :
un dépistage dit universel, c’est-à-dire la mise en place d’interventions visant à dépister une grande majorité de la population, incluant des stratégies de référencement efficace des personnes diagnostiquées vers les soins ;
un traitement dit universel, c’est-à-dire l’initiation du traitement ARV chez toute personne dépistée, quel que soit son nombre de CD4. Il faut rappeler qu’en 2009, au moment où cette stratégie a commencé à être formalisée, l’OMS ne recommandait l’initiation du traitement ARV qu’en dessous de 200 CD4/mm3 (ou de tuberculose active ou d’un stade avancé), ce qui impliquait qu’une partie importante des personnes VIH+ suivies étaient en soins dit prétraitement.
La stratégie UTT vise à augmenter, à l’échelle d’une population, la proportion de PVVIH sous traitement et ayant une charge virale indétectable, dans l’objectif de supprimer au maximum la circulation du virus au sein de cette population. Si l’on considère que les échanges sexuels ont majoritairement lieu au sein de ladite population, alors l’augmentation de la suppression virale populationnelle devrait induire une baisse de l’incidence du VIH, c’est-à-dire une réduction des nouvelles infections.
Des données observationnelles publiées en 2013 et provenant de la région du KwaZulu-Natal en Afrique du Sud, suggèrent qu’il y aurait bien une corrélation négative entre couverture du traitement ARV et survenue de nouvelles infections VIH.
Si le traitement ARV est efficace à un niveau individuel pour prévenir la transmission du virus et maximiser le pronostic individuel, encore faut-il qu’une majorité des personnes infectées soit sous traitement efficace pour espérer avoir un impact à l’échelle d’une population. Les hypothèses du modèle de Granich ont été reprises en 2014 comme objectifs de santé publique par l’Onusida, qui souhaitait atteindre le triple objectif 90-90-90 d’ici 2020, à savoir 90 % des personnes infectées diagnostiquées, 90 % des personnes diagnostiquées sous traitement antirétroviral et 90 % des personnes sous traitement ayant une virémie contrôlée (charge virale indétectable). Ceci correspondait au total à 73 % des PVVIH dans une situation de succès pour eux-mêmes et leurs partenaires.
Il s’agissait là d’objectifs très ambitieux alors qu’on estimait, la même année, que seuls 45 % des PVVIH en Afrique subsaharienne connaissaient leur statut et que seuls 29 % avaient une virémie contrôlée. Ces objectifs n’ont pas pu être atteints et pour 2025, l’Onusida les a révisés à 95-95-95.
Des modèles à leur mise en œuvre pratique, de nombreux défis restent à relever. Dans la foulée de la déclaration suisse de 2008 et du modèle de Granich en 2019, quatre essais randomisés de grande envergure ont été développés pour évaluer, sur le terrain en conditions réelles, si une stratégie UTT permettrait de réduire significativement le nombre de nouvelles infections dans les communautés les plus affectées : ANRS 12249 TasP en Afrique du Sud, BCPP Ya Tsie au Botswana, PopART HPTN 071 en Afrique du Sud et en Zambie, SEARCH au Kenya et en Ouganda.
Ces quatre essais ont essentiellement démontré la capacité des approches UTT à avoir, en quelques années seulement, un impact sur la cascade de soins, la réduction de la proportion de PVVIH avec une charge virale détectable et la baisse de l’incidence du VIH, c’est-à-dire du nombre de nouvelles infections.
Le rôle des infections récentes (et en particulier de la période dite de primo-infection) dans la dynamique épidémique constitue un défi majeur. En effet, le taux de transmission du VIH est particulièrement élevé dans les premières semaines suivant une nouvelle infection, compte tenu de l’intensité de la charge virale de plusieurs centaines voire millions de copies.
Dès lors, avant qu’elles soient dépistées, entrent en soins, initient un traitement et atteignent une charge virale indétectable, les personnes nouvellement infectées vont contribuer à l’épidémie en contaminant d’autres personnes. En France, le délai moyen entre infection et virémie contrôlée est estimé à 65 mois. Des modèles appliqués au Malawi estiment que les personnes nouvellement infectées seraient à l’origine de 30 à 40 % de l’ensemble des nouvelles infections.
Les enjeux ne sont donc pas seulement une augmentation importante de la couverture du traitement, mais aussi la réduction du délai entre acquisition du VIH et prise en charge. Or, pour identifier au plus tôt les personnes récemment infectées, il est nécessaire de mettre en place des stratégies de dépistage répété à intervalles réguliers.
Une des difficultés consiste à identifier la fréquence adéquate de ce dépistage et ses modalités, dans chaque contexte épidémiologique, à la fois du point de vue socio-économique mais aussi en termes d’efficacité de santé publique et d’acceptabilité d’une telle démarche pour les personnes concernées.
Une fois les personnes correctement prises en charge, encore faut-il les maintenir durablement dans les soins avec des traitements efficaces et bien tolérées pendant des décennies. Toute interruption de traitement peut conduire à une reprise de la réplication virale et potentiellement à la reprise du risque de la transmission du virus. Une prise en charge efficace au long cours des PVVIH ne sera pas possible sans évolution importante des systèmes de santé, notamment en matière de soins différenciés.
Si le lien entre charge virale et transmission sexuelle du VIH est connu depuis deux décennies, il aura fallu plusieurs années pour que le traitement ARV précoce soit considéré comme une option de prévention et une stratégie de santé publique.
En contrôlant la charge virale, le traitement ARV réduit fortement l’infectiosité des personnes infectées, à tel point que l’on considère aujourd’hui que le risque résiduel de transmission sexuelle du virus est négligeable. Pour les PVVIH, l’initiation précoce d’un traitement apporte à la fois un bénéfice pour soi (réduction de la morbidité et de la mortalité) et un bénéfice pour les autres (en empêchant la transmission du virus). Le traitement comme moyen de prévention (TasP) est une option à disposition des couples sérodifférents qui souhaitent arrêter l’utilisation du préservatif, notamment en cas de désir d’enfant.
En termes de stratégie de santé publique, les stratégies « dépister et traiter » qui consistent à proposer un traitement ARV à toute nouvelle personne récemment diagnostiquée sont pertinentes et efficaces. Les bénéfices tant en termes de mortalité que de prévention sont réels. Mais les essais UTT nous montrent qu’il ne sera pas possible d’atteindre l’objectif du traitement universel sans dépistage universel et sans une entrée en soin effective et rapidement après le diagnostic. Les défis posés ne sont pas seulement médicaux, mais aussi et surtout opérationnels et comportementaux.
Si, aujourd’hui, l’intérêt d’initier un traitement ARV quel que soit le nombre de CD4 ne fait plus débat, la question du dépistage universel et de sa répétition est quant à elle sujet à controverse. Dans un contexte de stabilisation, voire de diminution, des financements consacrés à la lutte contre le VIH, de nombreux bailleurs et programmes cherchent plutôt à « rationnaliser » leurs activités et à ne conserver que des activités de dépistage de plus en plus ciblées.
Le traitement ARV seul ne suffira pas à contrôler les épidémies. Le maintien et le développement d’autres stratégies préventives, d’une part, et de stratégies de dépistage universelles et d’accompagnement vers les soins, pour réduire le délai entre infection et initiation d’un traitement, d’autre part, sont essentiels.
La fin du sida est-elle possible ? par François Berdougo et Gabriel Girard. Textuel 2017, 192 p. ISBN : 978-2845976429
La fin du sida est-elle en vue ? par Joseph Larmarange & François Dabis, Face à face, 2017. https://journals.openedition.org/faceaface/1160 (accès libre)
Onusida, 2021 : Test et connexion universels : brèves considérations. https://www.unaids.org/fr/resources/documents/2021/universal-test-and-connect-brief-considerations
Chapitre Le traitement antirétroviral comme moyen de prévention Livre AFRAVIH
