Traiter l'infection VIH : les médicaments antirétroviraux
Le développement des médicaments ARV a connu un développement spectaculaire depuis près de 30 ans. Les progrès ont concerné d’abord l’efficacité avec une puissance plus grande (du simple au triple), la simplicité des prises - on est passé de plusieurs gélules plusieurs fois par jour à un traitement en une prise une fois par jour ! enfin la robustesse vis-à-vis de la résistance. Le défi en cours est celui des molécules longue durée, actives pendant plusieurs semaines ou plusieurs mois. Ces médicaments récents ont permis de faire évoluer les stratégies thérapeutiques.
Traiter l’infection VIH : les stratégies thérapeutiques antirétroviralesUn peu d’histoire
L’histoire de la thérapeutique anti VIH débute à partir de 1986. Le VIH/SIDA a déjà commencé sa course mortifère avec la mort inéluctable des patients diagnostiqués à un stade d’immunodépression majeure . Si on arrive à traiter quelques-unes des infections opportunistes qui caractérisent le sida, l’impuissance à contrôler la production de milliards de virus VIH par jour conduisait habituellement au décès en moins de 2 ans.
A cette époque, les traitements antiviraux existent à peine ; on dispose tout juste de l’aciclovir contre les herpes virus qui justifieront un prix Nobel en 1988 pour la virologue biochimiste nord-américaine Gertrude Elion.
Avec son pronostic impitoyable, incontestablement le VIH/SIDA va donner une impulsion majeure au développement des médicaments antiviraux qui se prolongera par la fantastique mise au point des médicaments anti hépatite C, infection que l’on guérit aujourd’hui complètement.
En matière de VIH, la 1 ère classe utilisée est celle des INTI avec la zidovudine partir de 1986, une molécule qui avait été évaluée sans succès dans un autre contexte. Sur son modèle, seront fabriquées d’autres molécules de la même classe. En parallèle, on constate que l’AZT utilisé seule (on parle de monothérapie) ne suffit pas face aux charges virales énormes qui caractérisent les patients que l’on traite dans ces années 1990.
Ce sera ensuite l’ère des bithérapies d’INTI. Puis, même si les bithérapies font un peu mieux que les monothérapies, on se rend compte sur la mesure de la charge virale , technique qui fait son apparition au milieu des années 90 , que la résistance se développe avec un virus incomplètement contrôlé. Viendra à partir de 1996 la révolution de la trithérapie composée d’un "socle" de 2 INTIs et d’un 3eme médicament appartenant à la classe des IP ou INNTI.
Depuis 30 ans, le développement des médicaments anti rétroviraux (actif sur les rétrovirus VIH) s’est poursuivi dans le sens d’une moindre toxicité, d’une plus grande simplicité de prise, d’une plus grande efficacité sur des virus résistants. Il existe actuellement 8 classes de médicaments et plus de 20 médicaments ont été développés au cours du temps.
La nécessité d’un traitement à vie, sans interruption puisque le VIH ne peut être éradiqué à orienter, la recherche médicamenteuse vers la mise au point de médicaments à longue durée d’action, permettant des prises espacées de plusieurs semaines voire plusieurs mois par voie injectable. Une nouvelle ère commence à la fois pour le traitement du VIH mais aussi la prévention.
Les antirétroviraux (ARV) sont des molécules chimiques qui vont empêcher le déroulement du cycle du VIH (cf chapitre "Qu'est-ce que le VIH ?") en empêchant (inhibant) les enzymes qui activent une ou plusieurs étapes du cycle ce qui conduit à l’arêt de la production de nouveaux virus.
Qu'est-ce que le VIH ?Plusieurs molécules / médicaments peuvent avoir la même action inhibitrice sur une enzyme. Tous les médicaments ayant la même action sur une enzyme appartiennent à la même classe. Les classes de molécules utilisées aujourd’hui en routine sont :
Les INTI : inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse
Les INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
Les IP : inhibiteurs de la protéase
Les INI : inhibiteurs d’intégrase
Les inhibiteurs d’entrée
En développement : un inhibiteur de capside
Abréviations des antirétroviraux
INTI : Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse
3TC : lamivudine – ABC : abacavir – d4T : stavudine – ddC : zalcitabine – ddI : didanosine – FTC : emtricitabine – TAF : ténofovir alafénamide – TDF : ténofovir disoproxil fumarate – ZDV (ou AZT) : zidovudine
INNTI : Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse
DOR : doravirine – EFV : éfavirenz – ETR : étravirine – NVP : névirapine – RPV : rilpivirine
IP : Inhibiteurs de la protéase
ATV : atazanavir – COBI ou c : cobicistat – DRV : darunavir – LPV : lopinavir – RTV ou r : ritonavir
INI : Inhibiteurs d’intégrase
BIC : bictégravir – CAB : cabotégravir – DTG : dolutégravir – EVG : elvitégravir – RAL : raltégravir
Inhibiteur du CCR5
MVC : maraviroc
Le site de l’European Medicines Agency (EMA) https://www.ema.europa.eu/en permet d’accéder aux dernières informations à jour sur les médicaments concernés.
Les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse (INTI)
En 1986, la zidovudine (ZDV) a été le premier ARV à démontrer un bénéfice clinique, seul critère d’évaluation à l’époque. La charge virale plasmatique ne deviendra le marqueur d’évaluation des ARV que dix ans plus tard. Jusqu’en 1996, les INTI ont été les seuls ARV disponibles : didanosine (ddI), stavudine (d4T), didéoxycytidine (ddC) et lamivudine (3TC). Au début des années 2000, sont mis sur le marché abacavir (ABC), emtricitabine (FTC) et ténofovir disoproxil fumarate (TDF), permettant l’abandon progressif des INTI les plus toxiques (ddI, d4T et ddC), puis en 2016 le ténofovir alafénamide (TAF).
Cette classe de médicaments, la plus ancienne dans l’arsenal thérapeutique, reste le socle de toutes les trithérapies d’ARV : deux INTI associés par paire (TDF/FTC ou TAF/FTC, ABC/3TC), plus un troisième agent d’une autre classe.
Les INTI sont des molécules de petite masse molaire (<300 g/mol), ce qui permet qu’ils soient aisément co-formulés. Dérivés des nucléosides naturels, ils bloquent l’enzyme permettant la synthèse d’ADN complémentaire à partir de l’ARN viral, avant son intégration dans le génome de la cellule infectée. Ces composés sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2.
Puissance virologique
Les INTI sont des médicaments modérément puissants, qui réduisent la charge virale VIH d’en moyenne 1 log10 soit un facteur 10 (3TC) jusqu’à 1,5 log10 (ABC, TDF, TAF).
Une puissance ARV de 1 log10 fait passer une charge virale de 100 000 copies ARN/mL à 10 000 cp/mL, 2 log de 100 000 cp/mL à 1000 cp/ml.
Outre leur activité sur VIH, le TDF, le TAF et la lamivudine sont très efficaces sur le virus de l’hépatite B (VHB) ;
Tout patient co-infecté VIH et VHB doit bénéficier d’un traitement ARV comportant TDF/FTC ou TAF/FTC.
Résistance
Le traitement : un combat entre le virus et le médicament
Le virus, comme tout être vivant, doit survivre.
Si les médicaments qu’on administre face à lui ne sont pas capables de le rendre indétectable, alors le virus sélectionne au sein de sa population des particules virales qui seront devenues résistantes à cette molécule.
Si le virus se réplique en présence de médicament, il va induire de la résistance contre ces molécules. Cette capacité de générer de la résistance depend de chaque medicament et de chaque classe. On parle de barrière génétique à la résistance. Plus elle est faible, plus grand sera le risque de survenue de la résistance.
Au sein de la classe des INTI, la barrière génétique à la résistance est assez élevée pour TDF ou TAF, faible pour 3TC, intermédiaire pour les autres.
Tolérance
Les INTI de première génération (AZT, d4T, ddI, ddC) se sont révélés mal tolérés, avec la survenue d’effets secondaires en lien avec leur toxicité mitochondriale (baisse des globules sanguins avec anémie pour l’AZT, troubles digestifs, douleurs musculaires, perte de la graisse avec creusement des joues, neuropathie des membres inférieurs). Pour ces raisons, ils ne sont plus recommandés.
La lamivudine (3TC) et l’emtricitabine (FTC), deux molécules « cousines », ont un excellent profil de tolérance qui en fait des partenaires de choix, en association avec un autre INTI, pour constituer le socle (backbone) de nombreuses trithérapies, ou avec un ARV d’une autre classe pour construire une bithérapie (par exemple : darunavir/ritonavir + 3TC ou dolutégravir + 3TC).
L’abacavir (ABC) est bien toléré ; cependant, il ne doit pas être utilisé chez les patients porteur du marqueur génétique HLA B57-01, compte tenu d’un risque d’hypersensibilité grave avec survenue, dans les 6 premières semaines, de fièvre et d’éruption cutanée. En outre, ABC a été associé dans certaines études à un sur-risque d’évènement cardio-vasculaire, et il parait prudent d’envisager des alternatives thérapeutiques chez les patients à haut risque cardio-vasculaire.
Les ténofovir (TDF ou TAF) sont de loin les INTI les plus utilisés, combinés à 3TC ou FTC Leur tolérance clinique est bonne. Cependant, dans de rares cas (moins de 2%), le TDF peut endommager la fonction rénale (il faut surveiller la créatinine dans le sang). Par ailleurs, le TDF est associé à une déminéralisation osseuse plus importante que les autres ARV, sans qu’un risque plus élevé de fracture osseuse ait été clairement démontré. Ces inconvénients sont bien moins importants avec le TAF.
Les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)
Trente ans après le début de l’ère des traitements antirétroviraux hautement actifs, les INNTI restent l’une des quatre classes majeures de l’arsenal thérapeutique dans l’infection à VIH.
Il s’agit, par ordre d’ancienneté d’apparition dans l’arsenal thérapeutique, de la névirapine (NVP), l’efavirenz (EFV), la rilpivirine (RPV), l’étravirine (ETV) et la doravirine (DOR).
Ces INNTI sont disponibles sous forme :
de comprimés à une seule molécule :
NVP (Viramune®)
EFV (Sustiva®)
RPV (Edurant®)
ETV (Intelence®)
DOR (Pifeltro®)
de comprimés en combinaison avec certains INTI (TDF, TAF, 3TC) :
TDF/3TC/EFV (Atripla®)
TDF/3TC/NVP (Triomune®)
TDF/FTC/RPV (Eviplera®)
TAF/FTC/RPV (Odefsey®)
TDF/3TC/DOR (Delstrigo®)
de comprimés en association avec dolutégravir : DTG/RPV (Juluca®)
la rilpivirine existe sous forme injectable (Rekambys®) administrée en intramusculaire tous les 2 mois.
Efficacité
Les INNTI sont de puissants antirétroviraux (réduction virale de plus de 1 log10). En revanche, ils ne sont pas actifs sur VIH-2.
Pharmacologie
Tous les INNTI, sauf la doravirine, induisent des interactions médicamenteuses, c’est-à-dire qu’administrés en même temps que d’autres médicaments :
leur concentration sanguine peut augmenter et exposer alors à un risque de toxicité ;
ou bien eux-mêmes peuvent diminuer les concentrations des médicaments associés et donc en réduire l’efficacité.
Tolérance
Leurs effets secondaires sont liés à une hypersensibilité, rare, qui apparait précocement (premières semaines du traitement) et qui doit conduire à leur interruption. D’autres effets concernent des troubles de la sphère neuropsychique : troubles du sommeil, rêves anormaux, troubles de l’humeur, dépression. En revanche, ils n’entrainent pas d’effets délétères rénaux, lipidiques et métaboliques ni une modification du poids, et sont adaptés à la prise au long cours.
Résistance
La barrière génétique des INNTI est faible à l’exception d’étravirine ou doravirine, les plus récemment développés. En cas de réplication persistante, des mutations de résistance émergent rapidement avec névirapine, efavirenz et rilpivirine notamment. Etravirine et doravirine peuvent perdre de leur efficacité en cas de mutations à névirapine, efavirenz, rilpivirine.
Les inhibiteurs de protéase (IP)
En 1996, l’arrivée de la classe des inhibiteurs de la protéase du VIH, puissants et actifs sur les virus résistants aux INTI, a marqué le début de l’ère des Highly Active Antiretroviral Therapies (HAART ou cART) et a révolutionné la thérapie. En 2022, cette classe d’ARV occupe toujours une place importante même si elle n’occupe plus le devant de la scène thérapeutique.
Les IP gardent l’immense avantage d’une barrière génétique à la résistance très élevée avec la persistance d’une activité durable. Leur chef de file, le darunavir (DRV) est très précieux en cas d’échec des premières lignes de traitement ou en cas de résistances multiples.
Les IP bloquent la phase tardive de la maturation virale : la protéase ne pouvant plus cliver les précurseurs, les nouveaux virus seront donc immatures et non infectieux.
Ils sont actifs sur les VIH-1 et 2.
Les concentrations sanguines des IP sont très variables. Aussi, pour permettre une plus grande stabilité des concentrations et minimiser les prises quotidiennes, les IP nécessitent d’être pharmacologiquement renforcés (boostés), soit par le ritonavir, soit par le cobicistat.
Ils induisent des interactions avec de nombreux médicaments, dont certains ARV. Il est important de vérifier les interactions potentielles avec les IP.
Les IP les plus anciens tels que indinavir (Crixivan®), saquinavir (Invirase®), nelfinavir (Viracept®) ne sont plus utilisés. Lopinavir/ritonavir (LPV/r), longtemps chef de file des IP car plus efficace et mieux toléré que les premières générations, est moins utilisé actuellement, sauf dans les pays du Sud où il est parfois plus facilement disponible que le darunavir.
Atazanavir (Reyataz®) peut s’utiliser avec ou sans boost. Combiné à des INI tels que RAL ou DTG, il permet d’augmenter la concentration de ces derniers par 2. Ceci est très utile en pratique pour s’assurer d’une concentration élevée d’INI, en particulier en cas de résistance.
Darunavir (DRV) : chef de file de la classe, DRV est l’IP le plus utilisé dans les pays sans restriction d’accès, en raison de son efficacité et de sa barrière génétique à la résistance particulièrement élevée.
Il peut s’utiliser en une prise quotidienne en l’absence de résistance ou en deux prises en cas de résistance aux IP.
Tolérance
Les IP peuvent occasionner des troubles digestifs (diarrhées, embarras gastrique), une augmentation du cholestérol et des triglycérides, un subictère (« jaunisse »).
Résistance
Les IP ont tous une barrière à la résistance élevée, c’est-à-dire une capacité importante à résister à la « résistance ». D’une part, l’acquisition de mutations par le virus est relativement lente en comparaison des INNTI ou des INTI. D’autre part, il faut plusieurs mutations pour impacter négativement leur efficacité.
Même s’ils ont souvent perdu leur place de troisième agent préféré en initiation de traitement au profit des INI, les IP, et en particulier DRV, constituent une classe très solide d’ARV, indispensables partenaires d’un traitement antirétroviral qui doit assurer une charge virale indétectable toute la vie. Leur robustesse virologique, leur souplesse pharmacologique avec l’utilisation possible de dosages plus faibles, leur efficacité dans des stratégies allégées en bithérapie IP + 3TC, constituent des atouts pour aller vers une adaptation plus grande des traitements ARV à l’individu.
Les inhibiteurs de l’intégrase (INI)
Le développement des inhibiteurs de l’intégrase du VIH (INI), une classe nouvelle d’ARV avec un mécanisme d’action innovant l’inhibition de l’intégration du VIH dans le noyau de la cellules infectée, débuté à la fin des années 1990 avec le raltégravir commercialisé en 2007, a permis de franchir une étape majeure dans la thérapeutique Actuellement, les INI constituent une classe majeure de l’arsenal thérapeutique et ont fait leur entrée dans toutes les recommandations mondiales, de l’initiation aux lignes ultérieures.
Il existe cinq médicaments actifs sur VIH-1 et VIH-2, par voie orale ou injectable (« Long Acting » en intramusculaire), en composé simple comme en combinaison fixe, en bi- ou mono-prise quotidienne, associés soit avec des INTI en bi- ou trithérapie soit avec un INNTI en bithérapie :
raltégravir (Isentress®)
elvitégravir /cobicistat combiné à TDF/FTC (Genvoya®)
dolutégravir (Tivicay®), ABC/3TC/DTG (Triumeq®), DTG/3TC (Dovato®), DTG/RPV (Juluca®)
bictégravir qui n’existe que combiné à TAF/FTC (Bictarvy®)
cabotégravir oral (un mois) puis IM (Vocabria®)
Efficacité
Les INI entraînent une décroissance rapide de la charge virale plasmatique, conduisant plus rapidement à son indétectabilité que les INNTI ou les IP.
Ils n’entrainent pas d’interactions majeures ni avec les autres ARV ni avec les médicaments associés.
Résistance
Les INI de première génération (RAL et EVG) ont une faible barrière génétique à la résistance. Les molécules de deuxième génération comme DTG ou BIC ont une barrière génétique élevée à la résistance avec très peu voire pas de résistance en cas d’échec à DTG chez les patients naïfs d’ARV. La barrière génétique à la résistance de CAB semble intermédiaire entre celles des INI de première et de deuxième génération.
Tolérance
Les INI sont bien tolérés avec peu (moins de 5%) d’effets secondaires nécessitant leur interruption. Des troubles neuropsychiques sont possibles : insomnie, cauchemars, troubles de la concentration, vertiges, maux de tête.
Des prises de poids parfois notables (entre 5 et 10 kg) ont été observées sous INI, en particulier avec DTG et BIC, moins avec RAL et peu avec EVG chez des patients en initiation de traitement. Ce phénomène est moins net chez des patients contrôlés virologiquement chez lesquels est introduit l’INI. Initialement impliqué dans des anomalies fœtales neurologiques chez les femmes enceintes, le DTG n’est maintenant plus contre-indiqué chez la femme enceinte compte tenu d’un ratio bénéfice /risque important.
Les inhibiteurs d’entrée
Les inhibiteurs de l’entrée du VIH dans les cellules cibles humaines se répartissent en plusieurs classes de molécules, chacune ayant un mécanisme de blocage spécifique d’une étape des différentes interactions entre constituants de l’enveloppe virale et de la surface cellulaire. Ce processus d’entrée complexe peut être divisé en trois étapes :
attachement de la protéine d’enveloppe gp120 du VIH-1 au récepteur CD4 de la cellule cible,
liaison de la gp120 à un corécepteur CCR5 ou CXCR4,
ancrage du peptide de fusion de la protéine d’enveloppe gp41 du VIH-1 dans la membrane cellulaire et repliement de la gp41, aboutissant à la fusion des membranes virales et cellulaire.
Schéma des étapes d’entrée du VIH et des cibles des inhibiteurs d’entrée
Enfuvirtide (ENF ou T20)
L’enfuvirtide (Fuzeon®) est un peptide synthétique qui se fixe à la gp41, bloquant ainsi la fusion du VIH à la membrane du lymphocyte. ENF est administré par injection sous-cutanée, à raison de deux injections par jour. Sa puissance est de 1,5 à 2 log10 copies/ml. Si la tolérance générale d’ENF est bonne, la nécessité d’injections biquotidiennes a conduit à réserver ce médicament en association chez des patients en multi-échec en situation d’attente de nouvelles molécules ou en cas de besoin d’un traitement par voie injectable.
Maraviroc (MVC)
Le MVC (Celsentri®) est un inhibiteur du corécepteur CCR5. Il n’est actif que sur les souches de VIH dont le récepteur est le CCR5. Ce test de tropisme se fait sur l’ARN ou sur l’ADN VIH. La puissance antivirale de MVC est d’environ 1.5 log10. Il s’administre par voie orale et est bien toléré.
Fostemsavir
Récemment commercialisé, le fostemsavir (Rukobia®) agit au niveau de la gp120, glycoprotéine d’enveloppe du virus, et bloque la fixation du VIH sur le récepteur CD4, empêchant ainsi son entrée du VIH dans la cellule. Sa puissance antivirale est d’environ 1 log10. Il s’administre par voie orale. Son indication est réservée aux patients ayant une infection VIH-1 multi-résistante sans option de suppression virologique avec les traitements ARV courants.
Ibalizumab
Ibalizumab (Trogarzo®) est un anticorps monoclonal, indiqué en association avec d’autres ARV chez des patients en échec du fait d’une multi-résistance. Il empêche la fusion et l’entrée du VIH dans la cellule CD4.
Il s’administre par voie intraveineuse avec une dose de charge initiale (2 g) puis une perfusion toutes les 2 semaines (800 mg). Sa puissance est de 0,5 à 1,7 log10 copies/ml. Sa voie d’administration et son coût limitent son utilisation.
Médicaments en développement
La recherche en matière d’ARV continue fort heureusement de se développer, avec un focus essentiel sur les médicaments dits à longue durée.
Le plus avancé est un inhibiteur de capside de longue durée, le lenacapavir, actif sur VIH-1 et qui devrait l’être aussi sur VIH-2.
Le lenacapavir est un médicament puissant (>1,5 log10), actif sur les virus résistants aux autres ARV. Son avantage majeur est de pouvoir être administré en injection sous-cutanée tous les six mois après une phase courte d’administration orale.
Si son efficacité et sa bonne tolérance se confirment dans les essais en cours, de nouvelles perspectives de prise en charge seront ouvertes, tant en traitement qu’en prévention de l’infection VIH.
Les médicaments antirétroviraux disponibles permettent d’obtenir le contrôle de la réplication virale chez tous les patients vivant avec le VIH.
Ils doivent être pris à vie car aucun d’entre eux ne permet d’éradiquer le VIH.
Tous ces médicaments conduisent à de la résistance, en cas de réplication persistante sous ARV.
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