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Traitement antiviral : pour qui et comment ?

Introduction
Devant l’importance du poids des complications et de la mortalité liées aux infections par les virus des hépatites virales et grâce aux avancées dans les domaines de la prévention et du traitement antiviral, l’Organisation Mondiale de la santé (OMS) a conseillé dans ses dernières recommandations de mettre en place des stratégies visant à l’élimination des hépatites virales comme problème de santé publique majeur d’ici 2030. Ces stratégies comportent des volets de traitement à grande échelle très ambitieux pour atteindre les cibles de réduction de la mortalité liée aux hépatites virales de 65% et de l’incidence de ces infections de 90%.
Pour cibler l’élimination des hépatites virales d’ici 2030, des objectifs spécifiques doivent être atteints.Ils sont décrits dans la figure, et comprennent aussi bien des éléments liés à la prévention, qu’au dépistage et au traitement des hépatites virales.
Cette figure montre qu’à côté des actions visant à mieux prévenir les infections (vaccination, sécurité transfusionnelle et des injections, réduction des risques pour les usagers de drogues), le diagnostic de l'hépatite occupe une place très importante avec une marge de progression conséquente entre 2015 et 2030.
Mais l’accès au traitement qui doit faire suite au dépistage est la composante qui jusqu’à ce jour a été la plus difficile à améliorer : moins de 10% des personnes éligibles au traitement ont effectivement été traitées.
Les stratégies de traitement diffèrent à ce jour entre le VHC et le VHB.
La guérison de l’hépatite C étant définitive quand elle est acquise (sauf en cas de réinfection car une infection antérieure n’entraîne pas d’immunité à vie), il est recommandé de traiter toutes les personnes présentant une charge virale positive dans le sang.
il existe aujourd’hui plusieurs combinaisons orales de médicaments antiviraux qui permettent une guérison chez plus de 95% des patients après 2 à 3 mois de traitement. Mais malgré les avancées extraordinaires sur le plan des modalités et de l’efficacité des traitement contre le VHC, de réels progrès sur le plan global ne seront possibles qu’avec une réduction importante du prix de ceux-ci. Même si l’accès aux médicaments génériques est garanti dans certains pays à faible revenu, cela n’est pas le cas pour la plupart des pays d’Afrique sub-Saharienne.
Pour l’hépatite B, c’est différent : même quand la charge virale est indétectable, il persiste du virus dans les cellules du foie, et un déséquilibre du système immunitaire peut entraîner une réactivation du virus. Comme le traitement est la plupart du temps sans durée limitée pour éviter cette réactivation, il a donc été nécessaire de déterminer qui devait être traité avant d’instaurer ce traitement à vie. Devant le nombre extrêmement élevé de personnes porteuses d’une hépatite B chronique dans le monde et de la forte contrainte budgétaire que cela engendre, des critères de traitement ont été définis. Ainsi, seulement 10 à 15% des personnes porteuses de l’AgHBs qui signe la chronicité de l’hépatite B se retrouvent en général éligibles au traitement. En effet, même si le ténofovir disoproxil fumarate (TDF), qui constitue le traitement antiviral du VHB de première ligne, est disponible dans tous les pays dans le cadre des programmes nationaux de lutte contre le VIH, le coût de celui-ci reste à la charge du patient pour le traitement du VHB en l’absence d’une infection VIH. Le prix élevé du traitement et la couverture insuffisante du dépistage du VHB expliquent que moins de 10% des personnes ayant besoin d’un traitement antiviral contre le VHB y ont accès.

Traitement universel de l’hépatite C

Le traitement universel de l’hépatite C est devenu la norme dans le monde entier. Cela signifie que toutes personnes qui sont dépistées avec des anticorps anti-VHC positifs dans le sang et qui présentent une charge virale du VHC par détection de l’ARN-VHC positive doivent être traitées par une association d’antiviraux directs. Il n’y a plus de raison d’ajouter de la ribavirine ou du peg-interferon.
Le bilan biologique à prévoir avant de débuter le traitement est très simple.
Les potentielles interactions médicamenteuses avec le traitement habituel du patient sont identifiées en se référant au site internet HEP Drug Interactions : https://www.hep-druginteractions.org/. Une enquête alimentaire doit ensuite être menée afin d’identifier tout risque de prise de jus de pamplemousse, orange sanguine, millepertuis ou médecines « naturelles », sources d’interaction médicamenteuses importantes.
Puis un bilan de base est réalisé, comprenant une numération formule sanguine avec desplaquettes, une évaluation de la fonction rénale par un dosage de la créatininémie, un dosage des enzymes hépatiques et une quantification de l’ARN (afin de vérifier qu’il n’y a pas eu de guérison spontanée avant traitement). Il n’est plus nécessaire de faire une recherche du type de virus VHC.
En revanche, il est important de faire le diagnostic de cirrhose car si elle est présente, il faudra adresser le patient à un spécialiste des maladies du foie pour diagnostiquer d’éventuelles complications et adapter le traitement. L’attitude sera la même en cas d’échec d’une première ligne de traitement antiviral direct. En revanche, si le patient a déjà reçu un traitement contenant du peg-interferon, il pourra être traité comme s’il était naïf de traitement.
Sur le plan biologique, aucun suivi particulier n’est à programmer pendant les 8 à 12 semaines de traitement, sauf en cas de potentielles interactions médicamenteuses. Selon les situations bien identifiées lors de la consultation du site HEP Drug Interactions https://www.hep-druginteractions.org/ (qui concernent principalement des interactions augmentant la concentration des molécules, avec un risque possible de toxicité rénale ou hépatique), on peut être amené à effectuer un bilan comportant une mesure de la créatinine plasmatique et un dosage des enzymes hépatiques 4 semaines après l’introduction du traitement.
Il n’est plus nécessaire de quantifier l’ARN-VHC au cours du traitement (sauf éventuellement 4 semaines après son introduction, comme moyen d’appui à l’observance). L’évaluation de la réponse au traitement a lieu 12 semaines après la fin du traitement, par une quantification de l’ARN du VHC (réponse virologique soutenue à 12 semaines = RVS12).
Figure 1 Algorithme de prise en charge thérapeutique simplifiée d’une infection par le VHC avec accès aux associations antivirales pangénotypiques
A ce jour, deux associations d’antiviraux directs sont recommandés : velpatasvir / sofosbuvir (Epclusa®) en 1 comprimé par jour pendant 12 semaines ou pibrentasvir / glecaprévir (Maviret®) 3 comprimés par jour pendant 8 semaines.

Qui peut être traité pour une Hépatite B : éligibilité au traitement

Les recommandations de traitement de l’hépatite B datent de 2015 pour l’Organisation Mondiale de la Santé et de 2017 pour l’Europe. Elles seront mises à jour en 2024.
Pour comprendre de façon simple qui doit être traité, l’algorithme ci-dessous propose une prise en charge basée sur les variables suivantes : présence ou pas d’une cirrhose, taux d’ALAT, charge virale du VHB, positivité de l’AgHBe, évaluation de la fibrose par marqueurs non invasifs (élastométrie impulsionnelle, score biochimique de fibrose). On diagnostique la présence d’un niveau modéré de fibrose quand le score de fibrose est supérieur à F2 (7.2kPa en élastométrie impulsionnelle).
En résumé les patients éligibles au traitement sont tous les patients avec une hépatite B chronique ( Ag HBs positif dans le sang depuis plus de 6 mois) avec une cirrhose, ceux dont la charge virale VHB est supérieure à 2000UI/mL avec une fibrose au moins modérée, et ceux dont les transaminases sont supérieures au seuil normal avec une charge virale > 20 000UI/mL (quel que soit le niveau de fibrose).
Dans tous les cas, il faudra effectuer une échographie hépatique tous les ans pour rechercher le cancer du foie, voire tous les 3 à 6 mois si le patient est cirrhotique.
Tiré de Seto WK, Lo YR, Pawlotsky JM, Yuen MF. Chronic hepatitis B virus infection. Lancet. 2018 Nov 24;392(10161):2313-2324. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31865-8. PMID: 30496122.
S’il n’y a pas d’indication au traitement, dans ce cas, le suivi clinique et biologique dépend de la présence ou pas de l’AgHBe :
  • S’il est présent, le patient doit bénéficier d’un dosage des ALAT tous les 3 mois, d’une évaluation de la charge virale VHB tous les 6 à 12 mois et d’une évaluation de la fibrose couplée à une échographie hépatique tous les ans.
  • S’il l’AgHBe est négatif, il faut se baser sur le niveau de réplication du VHB pour déterminer le rythme des examens :
    • Si la charge virale est < 2000UI/mL, il faudra mesurer les ALAT tous les 6 à 12 mois, doser la charge virale et évaluer la fibrose tous les 2 à 3 ans.
    • Si la charge virale est ≥ 2000UI/mL, le rythme de mesure des ALAT est tous les 3 à 6 mois, tandis que la charge virale VHB et la fibrose devront être évaluées tous les ans

Modalités de traitement du VHB

Le traitement de l’hépatite B repose principalement sur l’utilisation des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse du VHB.
Les trois molécules recommandées sont le tenofovir disoproxyl (245mg ou 300mg selon le conditionnement), 1 comprimé par jour, le ténofovir alafénamide 25mg, 1 comprimé/jour ou l’entécavir 0.5mg, 1 comprimé par jour. Chez les patients ayant déjà été exposés à la lamivudine, la posologie de l’entécavir doit être doublée à 1mg par jour.
La tolérance clinique de ces trois molécules est excellente. Quelques cas exceptionnels de cytopathie mitochondriale ont été rapportés avec l’entécavir et de rares cas de néphropathie tubulaire proximale avec le tenofovir disoproxil, encore plus rares mais possibles sous tenofovir alafenamide.
La surveillance de la tolérance biologique du traitement repose sur l’évaluation de la clairance de la créatinine pour les patients sous tenofovir disoproxil. Toute altération de la fonction rénale (clairance < 60ml/min) doit faire envoyer le patient à un néphrologue pour faire la part entre une toxicité du traitement ou une autre pathologie intercurrente.
Il n’est pas recommandé d’utiliser une molécule comme la lamivudine ou l’adéfovir (retiré du marché en Europe).qui génère de la résistance . A ce jour, il n’y a pas non plus d’indication à utiliser une bithérapie associant lamivudine + tenofovir.
La durée de traitement est à vie.
  • Si le patient perd l’AgHBs et que des Ac antiHBs apparaissent, on peut envisager d’arrêter le traitement. Dans tous les autres cas, il vaut mieux ne pas interrompre le traitement à cause du risque de réactivation avec parfois des décompensations hépatiques qui vont conduire au décès en absence de transplantation hépatique. Certains spécialistes considèrent l’arrêt des antiviraux devant la perte de l’Ag HBe (pour les patients avec AgHBe positif en début de traitement) et au bout d’une certaine période de négativation de la charge virale. Cependant, ces décisions ne doivent prises que par des spécialistes à cause du risque important de réactivation virale.
  • Dans de rares cas (homme jeune, pas ou peu de fibrose, charge virale peu élevée, transaminases élevées), on peut envisager d’utiliser le peg-interferon α2A à la posologie de 180µg/semaine. Mais son utilisation doit faire recourir à un spécialiste pour le suivi clinique et biologique qui est plus complexe que sous traitement oral.